民盟盟员在三环嘌呤核苷抗肿瘤药物研究方面取得重要进展

近日，民盟河南师范大学委员会副主委郝二军副教授在国际药学领域顶尖期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上发表了题为“Discovery of Novel Oxazolo[4,3-f]purine Derivatives as Antitumor Agents through PPIA Interaction”的文章。这是郝二军副教授所在郭海明教授团队与复旦大学王洋教授团队合作成果，文章的第一作者为博士研究生李先佳，郭海明教授、郝二军副教授、复旦大学王洋教授和上海交通大学梁玉茹博士为共同通讯作者，河南师范大学为第一通讯单位。

三环嘌呤核苷由于其结构独特性，在药物研发中具有重要的地位。该研究团队设计合成了一系列三环嘌呤核苷类化合物，通过构效关系研究表明，合成的大多数三环嘌呤核苷化合物具有中等到强效的抗肿瘤活性。其中，化合物20b对HCT116细胞表现出显著的抗增殖活性，其体外抗肿瘤细胞增殖活性优于抗肿瘤临床用药顺铂。作用机制研究表明，化合物20b可以明显抑制HCT116细胞的转移和侵袭，将细胞周期阻滞在G0/G1期；化合物20b增加了HCT116细胞中的ROS水平，导致DNA损伤、内质网（ER）应激和线粒体功能障碍，并诱导细胞凋亡，且影响PPIA/MAPK信号通路相关蛋白的表达水平。此外，药物亲和反应靶向稳定实验（DARTS）、细胞热转移实验（CETSA）和小干扰RNA（siRNA）实验结果表明，化合物20b靶向PPIA；小鼠移植瘤实验表明，化合物20b具有良好的体内抗结肠癌活性和较低的毒性。这些结果表明，化合物20b是一类有效的PPIA抑制剂类抗肿瘤化合物，为研发具有自主知识产权的新型核苷类抗肿瘤候选新药奠定基础。

《Journal of Medicinal Chemistry》（简称JMC）是药物化学领域的国际著名顶级期刊之一，由美国化学会创办，在业界享有极高的声誉。目前中科院分区为SCI一区。该研究得到了国家自然科学基金、河南省自然科学基金以及平原实验室等的资助。

论文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c02819